La Cassa di Risparmio di Puglia fu costituita il 8 luglio 1949 per iniziativa dell'Associazione fra le Casse di Risparmio Italiane, dell'Istituto di Credito delle Casse di Risparmio Italiane e il contributo di ottanta casse di risparmio allora esistenti. Il fondo di dotazione ammontava a lire 20 milioni. Secondo lo statuto, approvato con decreto del Ministero del Tesoro del 6 agosto 1949, scopo della Cassa fu di «promuovere il risparmio raccogliendo depositi a titolo di risparmio e trovando ad essi conveniente collocamento» nella regione. La sede, a Bari, fu inizialmente in un locale dell'agenzia generale della Riunione Adriatica di Sicurtà, quindi nel 1950 in uno stabile di nuova costruzione in via Roberto angolo via Piccinni, ed infine dal 28 novembre 1954 in Via Alessandro Maria Calefati, n. 102. La Cassa svolse un ruolo fondamentale nella ricostruzione economica post-bellica della regione e fece da volano per la sua crescita economica negli anni Cinquanta. Le operazioni di vasta portata riguardarono soprattutto il credito al prevalente settore agricolo, ma anche, a condizioni agevolate, a quello alberghiero, della pesca e alla nascente industria; su scala minore, si inserirono il credito agli artigiani, i prestiti prematrimoniali e per l'acquisto di case a condizioni vantaggiose. Fu poi autorizzata ad operare quale banca agente per tutte le operazioni di commercio con l'estero e per la negoziazione in valuta estera. La Cassa estese progressivamente la sua presenza sul territorio regionale a partire dal primo anno di attività, con un'accelerazione dalla seconda metà degli anni Cinquanta e alla fine degli anni Sessanta, quando raggiunse ben 74 filiali. Nel contempo fuse per incorporazione il Monte di Credito su Pegno di San Giuseppe di Rutigliano nel 1960 e, tra il luglio e l'ottobre 1966, il Credito Mesagnese e la Cassa Rurale ed Artigiana di Acquaviva delle Fonti. Gli anni Ottanta furono un periodo di ulteriore crescita. All'apertura di nuove dipendenze nella regione, si aggiunse anche l'insediamento di una filiale a Roma nel 1981. Nel 1983 inoltre incorporò il Credito Agricolo e Commerciale Fasanese. Partecipò infine ad iniziative per la promozione di nuovi istituti di credito nel meridione: nel 1981 sottoscrisse una partecipazione nel Mediocredito della Puglia, costituito nel 1976; nel 1982 collaborò, con altri istituti di credito, alla costituzione della Sud Factoring SpA, società promossa dalla Banca Nazionale del Lavoro; nel 1985 diede origine, con la Cassa di Risparmio della Calabria e della Lucania e la Cassa di Risparmio Salernitana, all'Istituto di Credito Fondiario ed Edilizio della Calabria, Campania, Lucania e Puglia con sede a Cosenza e poi a Matera (decreto del Presidente della Repubblica 22 agosto, n. 505), estinto nel novembre 1990. Nel 1991, per la legge Amato, l'attività di credito fu conferita alla Cassa di Risparmio di Puglia SpA, mantenendo nella cassa di risparmio conferente, che assunse il nome di Fondazione, il pacchetto azionario di controllo della nuova società e la prosecuzione dell'attività filantropica. Nel 1992 assorbì la Cassa Rurale ed Artigiana di Stornarella in liquidazione. Nella primavera del 1994 la Cariplo, attraverso Fincarime (la società finanziaria per la gestione delle sue partecipazioni nelle casse di risparmio meridionali), acquisì il controllo (51,7%) di Caripuglia; l'iniziativa, che si inseriva nell'impegno della banca milanese ad ampliare la sua rete di dipendenze nel Meridione, traeva origine dalla necessità urgente, evidenziata in un'ispezione della Banca d'Italia conclusasi nel luglio 1993, di ricapitalizzare l'Istituto e avviare un processo di riorganizzazione idoneo a superare le carenze riscontrate. Con l'assunzione del controllo pressoché totale di Caripuglia e la trasformazione di Fincarime in Banca Carime nell'ambito del piano di risanamento delle casse meridionali della Cariplo (Piano Jonio, febbraio-novembre 1997), il 31 dicembre 1997 la Cassa pugliese firmò l'atto di conferimento in bonis (ovvero in natura) del proprio ramo d'azienda a Banca Carime.