Il Mediocredito Regionale della Puglia venne costituito il 16 settembre 1976 su iniziativa della Banca Popolare di Bari, della Banca Agricola Popolare di Matino e Lecce, della Banca Popolare di Apricena, della Banca Popolare di Taranto e della Banca del Salento, che concorsero alla costituzione del fondo di dotazione iniziale, pari a sei miliardi di lire, insieme ad altri istituti di credito (tra cui la Cassa di Risparmio delle Provincie Lombarde) e a due compagnie assicurative: Generali e Ras. Il Mediocredito iniziò ad operare con decreto del Ministro del Tesoro del 29 settembre 1980. L'anno successivo il fondo di dotazione venne innalzato a 15 miliardi di lire, grazie all'apporto economico di Banca Commerciale Italiana, Banco di Roma, Banco di Santo Spirito, Banco di Torremaggiore e San Severo, Cassa di Risparmio di Puglia, Istituto Bancario Italiano, Monte dei Paschi di Siena. Nel 1994 si procedette alla fusione dell'Istituto coi Mediocrediti della Basilicata e della Calabria: da questa operazione nacque il Mediocredito del Sud.