La Cassa di Risparmio di Isernia nacque su iniziativa del deputato del Regno Giandomenico Romano, di un gruppo di privati cittadini e dell'Amministrazione comunale, che ne deliberò la costituzione il 17 aprile 1874. La Cassa venne ufficialmente istituita con regio decreto 17 settembre 1876 ed iniziò le sue operazioni con un fondo di dotazione iniziale di 2.238 lire, 1.000 delle quali elargite dal Comune (a cui spettò la nomina del Consiglio di Amministrazione), altre 1.000 da Giandomenico Romano e le restanti 238 da un gruppo di cittadini locali. All'inizio della propria attività la Cassa funzionò solo come Monte di Pietà, dal momento che le uniche operazioni autorizzate furono le anticipazioni su pegno di metalli preziosi, rame, biancherie e titoli pubblici. Con il successivo statuto del 1889, poi,  l'Istituto potè anche investire in cambiali le sue liquidità. Nel corso degli anni l'azione della Cassa sull'economia locale si rivelò piuttosto scarsa e avventata, tanto che nel 1926 subì una perdita di 70.000 lire per il fallimento di uno dei suoi clienti di Venafro, cosa che portò il direttore della filiale di Campobasso della Banca d'Italia a dubitare che i suoi amministratori fossero "abbastanza prudenti ed oculati nella distribuzione del credito". Nel 1929 l'Istituto venne assorbito, insieme ad altre Casse di Risparmio meridionali, dalla Cassa di Risparmio del Banco di Napoli.